Forsøksdyr: Imatinib som behandlingsform mot høye eosinofilverdier


Godkjenningsdato 15.06.2020

Godkjenningsperiode 15.06.2020-14.06.2024

Formål
Formålet med dette eksperimentet er å teste hypotesen om at modifisering av Ikzf1 genet gir en vedvarende systemisk økning av antall eosinofile, og at dette kan behandles med Imatinib.
Eosinofiler er en blodcelletype involvert i allergiske reaksjoner, og forhøyede verdier kjennetegner sykdommen eosinofili. Vi har tidligere vist at mus med en genmodifikasjon i Ikaros (Ikzf1) har forhøyede verdier av eosinofiler i bukhulen ved 6 uker. Disse dyrene har ingen sykdomstegn, og viste normal overlevelse ved tidligere aldringstudie, men vi vet lite om effekten av de høye eosinofil verdiene ved aldring. Imatinib er en medisin godkjent for pasienter med BCR-Abl+ leukemi, samt mot noen former av eosinofili.

Skadevirkninger
Vi har erfaring med denne stammen dyr, og har ikke sett noen sykdomstegn hos dyr opptil 6 uker, og heller ikke observert sykdom eller mortalitet i et tidligere aldringsstudie, der musene var på blandet genetisk bakgrunn (n3). Formålet med forsøket er å undersøke om de forhøyede eosinofilverdier vedvarer over tid, samt langtidsvirkningene av dette. Disse dyrene kan muligens utvikle allergi- og inflammasjonssymptomer over tid, og anser dette som en moderat belastningsgrad.
Imatinib er mye brukt i behandling av leukemi, og er velbrukt i musestudier. Medisinen omtales som veltolerert, og bivirkningene skyldes ofte høy toksisitet av kreftceller. I studier hvor Imatinib er brukt mot eosinofiler er det brukt en lavere dose enn ved kreftbehandling. Vi antar at dette vil medføre mindre bivirkninger, men mildere symptomer som nedsatt almenntilstand kan forventes som følge av inflammasjon.

Forventet nytteverdi
Disse forsøkene vil studere mutasjoner i Ikaros genet som er kjent å være viktig i normal blodcelleutvikling og funksjonelt immunsystem. De representerer modeller for studier av normal og unormal utvikling som kan lede til sykdom. Disse dyrene vil benyttes til forsøk som kan klargjøre funksjonelle bidrag fra bestemte mutasjoner og muliggjøre in vivo forsøk for å forstå mekanismene og samspillet mellom disse genene i normal utvikling og eosinofili. Vi bruker dyremodellen for å teste ut nye behandlingsstrategier.

Antall dyr og art
Vi vil benytte en musestamme med en stabil genmodifikasjon i transkripsjonsfaktoren Ikaros. Det søkes om 270 dyr for å få nok dyr til å utføre planlagte forsøk, som inkluderer et aldringsstudie og et studie hvor dyrene behandles med et legemiddel over tid. Begge studiene vil omfatte mekanistiske og kinetiske analyser.

Hvordan etterleve 3R
Blodcelleutvikling skjer i beinmargen og kan ikke modelleres in vitro. Eosinofili er en immunsykdom som forårsaket av unormal utvikling og opphopning av en type immuncelle. Denne prosessen kan bli påvirket av indre og ytre faktorer, og kan derfor kun studeres in vivo. Mus er en vel-etablert dyremodell for studier av blodcelleutvikling og immunrelaterte sykdommer. Vi vil redusere antall dyr ved å benytte avlsstrategier der søsken fra samme kull som de eksperimentelle dyrene blir benyttet i kontrollgrupper, og baserer antall dyr på publiserte data og egne erfaringer. Vi vil høste flere organer fra samme dyr, for å minimere antall dyr totalt, og vi utfører in vitro forsøk for å undersøke mekanismer, for å dermed kunne forbedre kunnskapen og redusere antall dyr for senere forsøk.