Forsøksdyr: Betinget sletting av nevrotransmittertransporører - Vedlikehold (copy)


Godkjenningsdato 17.12.2018

Sykdommer som affiserer nervesystemet, er samlet sett ansvarlige for flere sykehusdøgn, mer langtidspleie og mer lidelse enn alle andre sykdommer til sammen. På tross av imponerende fremskritt innen andre medisinske felter, er vår evne til å forebygge og behandle nevrologiske sykdommer deprimerende svak. Selv om de ulike sykdommene har ulike årsaker (som i hovedsak er ukjente), er forstyrrelser i hjernens håndtering av glutamat beskrevet i samtlige. Glutamat er hjernens viktigste eksitatoriske nevrotransmitter og inngår i nær sagt alle hjernens funksjoner. Både for lite og for mye glutamat er skadelig. Man har antatt at forstyrret glutamatomsetningen bidrar til sykdomsutviklingen. Denne hypotesen har hatt vesentlig betydning for styringen av nevrologisk forskning de siste 50 år. Men på tross av enorme investeringer (dyr og penger) har forsøk på å regulere glutamatomsetningen knapt ledet til noen nye terapier. Dette tyder på at teorier som nærmest har status som sannheter, kan ha vesentlige svakheter. En kritisk gjennomgang av de rådende forestillinger vedr glutamat er derved påkrevet. Det aktuelle prosjekt tar sikte på å studere hjernens håndtering av glutamat og relaterte substanser (f.eks. GABA, cystin, taurin og glutamin) ved å benytte genetisk modifiserte mus som mangler relevante transportører (f.eks. EAAT1, EAAT2, EAAT3, GAT1, GAT2, GAT3, xCT) eller enzymer (f.eks. glutaminsyntetase eller glutaminase). Fordi flere av disse proteinene er livsviktige, må slettingen av gener begrenses til visse regioner eller celletyper. Fordi de også spiller rolle for hjernens utvikling, vil slettingen i noen tilfeller måtte gjøres induserbar slik at den utføres ved bestemte aldere. Poenget med studiet er å bestemme hvilken rolle de enkelte proteinene spiller i normalsituasjonen og om mangel kan føre til sykdom. Vi må kunne skille mellom primære og sekundære effekter. F.eks. vil celledød initiere betennelsesreaksjoner som i sin tur vil kunne påvirke mange ulike systemer. Følgelig ønsker vi å undersøke dyr mens de fortsatt har god helse. Studiet har derved ikke behov for å holde i live dyr som lider. Dette er altså ikke smertevoldende dyreforsøk. Forsøkene går ut på å avle dyr med ulike genetiske endringer enten alene eller i kombinasjon. Dyr vil bli avlivet ved ulike aldre for in vitro undersøkelser for kartlegging av prosesser som kommer før kliniske symptomer. Mens de er i live vil de bli observert mhp vekt og adferd. Vi vil føre statistikk over overlevelse (plutselig død slik som ved epilepsi eller død som følge avlivning grunnet sykdom). Antallet dyr kan ikke forutbestemmes nøyaktig fordi dette blir å følge et større antall dyr med ulike genendringer og kartlegge konsekvenser. Vedlikeholds avl vil i seg selv innebære en god del dyr og derved statistikk. Vi søker å ta vare på så mye vi kan av det materiale vi produserer. Takket være et avansert databasesystem holder vi orden på data og dyrene prøvene kommer fra. Et viktig moment når det gjelder reduksjon av antall forsøksdyr, er å publisere korrekte konklusjoner. Å korrigere en publisert påstand er mye mer kostbart (ikke minst i form av forsøksdyr) enn det var å fremsette den.