Forsøksdyr: Betydning av levemiljø for utvikling av tykktarmskreft hos mus


Godkjenningsdato 21.11.2018

Godkjenningsperiode 10.12.2018-01.07.2019

Store deler av kunnskapsgrunnlaget innen immunologi og medisin er bygget på eksperimenter med innavlede forsøksmus under svært hygieniske forhold. Slike tradisjonelle, reduksjonistiske studier tar sjelden hensyn til at immunsystemet i stor grad påvirkes av miljøet, og sammensetningen av mikrobiota spiller en vesentlig rolle i immunhomeostase. Gjennom evolusjon er husmusa tilpasset et miljø med høyt mikrobielt trykk, og det er vist betydelige forskjeller i tarmmikrobiota og immunparametre mellom ville og innavlede mus. Forskyvinger i samspillet mellom tarmmikrobiota og immunsystem er assosiert med en rekke sykdomstilstander, deriblant kreftutvikling.

Vi ønsker å undersøke om et naturlig miljø virker beskyttende på utvikling av tykktarmkreft. Til dette vil vi benytte et originalt modellsystem med oppstalling av mus i binger beriket med elementer som gir et mikrobielt diversielt miljø som representerer ville husmus naturlige habitat, i sammenlikning med mus som er avlet i konvensjonelle buroppstallinger. I bingene får musene mer realistiske, økologiske forhold, med større plass og mulighet til å utøve naturlig atferd. For å undersøke hvordan miljøet påvirker og muligens beskytter mot utvikling av tykktarmkreft, vil vi indusere tykktarmkreft hos førstegenerasjons binge-mus. Disse musene vil bli født i bingene, ettersom det er vist at en stabil mikrobiota og immunhomeostase etableres i tidlig alder. Tykktarmkreft induseres ved AOM/DSS modellen, som er en etablert modell for å studere tykktarmkreft uavhengig av genetisk bakgrunn. AOM (azoxymethane) er et karsinogen som gis i én injeksjon, som i seg selv ikke gir forventet smerte eller akutt belastning. DSS (dextran sodium sulfat) behandlingen er forventet å indusere betennelse og et tumor-promoterende miljø i tarm. Vi etterstreber å benytte de laveste dosene DSS beskrevet i litteraturen for å minimere belastning. Ved forsøksslutt vil vi kvantifisere antall patologiske lesjoner i tarm, og også analysere tarmens mikrobielle diversitet og immunparametre for å belyse bakenforliggende mekanismer. Vi vil med dette forsøket kunne få verdifull informasjon om det intrikate samspillet mellom miljø, mikrobiota og immunsystem, som kan utnyttes i fremtidige immunologiske studier.

Antall dyr det søkes om er 400. Dette inkluderer avlsdyr, samt forventet antall avkom. Tallene er basert på power-analyse, litteratur samt pilotstudier der dette modellsystemet er benyttet. Hvert dyr vil gi materiale til en rekke undersøkelser utover hovedparametrene. Vi har også flere samarbeidspartnere og biprosjekter for å mest mulig ut av oppsettet, slik at musene kan brukes til flere formål uten ekstra lidelse. Denne studien søker å komplettere reduksjonistiske studier ved å vise et bilde av hvordan en totalpåvirkning av miljøet innvirker på organismen som en helhet. Dette er en type spørsmål vi ikke kan få svar på uten å studere hele det levende individet.

Forsøket har potensiale til å raffinere framtidige forsøk ved at mus studeres i en kontekst langt mer naturlig enn tradisjonelle studier, som kan gi langt større overføringsverdi til mennesker. I tillegg skjer dette forsøket i et naturlig komplekst miljø som gir musene et optimalt habitat som vi mener langt overgår konvensjonelle oppstallinger hva gjelder utøvelse av naturlig atferd.