Forsøksdyr: Neural mechanisms underlying learned and innate behaviors


Godkjenningsdato 22.06.2018

Hjernen opererer i en fin balanse mellom tilstrekkelig plastisitet til å kunne lagre nye minner og samtidig nok stabilitet til å vedlikeholde gamle minner og lærte ferdigheter. Slike tilpasninger krever et samspill mellom molekylære faktorer og mekanismer innad i store populasjoner av nerveceller, men vi vet lite om hvordan dette samspillet skjer. Disse endringene skjer i ulik grad mellom ulike hjerneområder, som f eks hjernebarken hvor plastisteten i hovedsak er begrenset til perioder under utviklingen mens det i deler av hippocampus er høy plastisitet hele livet. I tillegg finnes områder dypt i hjernen med svært lav plastisitet hele livet, som bl a er viktig for medfødte adferder som er viktig for overlevelse. En av komponentene som virker å være spesielt viktig for reguleringen av plastisitet er en spesiell type ekstracellulær matriks-proteiner, kalt perinevrale nett (PNN), som dannes rundt et utvalg av nerveceller mot slutten av hjerneutviklingen. Endret funksjon av PNN har også sannsynligvis en rolle i utvikling av schizofreni.
I dette prosjektet ønsker vi å studere hvordan ulike molekylære faktorer og ulike typer nerveceller påvirker reguleringen av plastisitet og hvordan disse tilpasningene skjer i et nettverk av nerveceller, ved å bruke et utvalg adferdstester og manipulere nervecellenes aktivitet samt uttrykket av PNN, mens vi måler nervecellenes aktivitet ved bruk av ulike metoder. Adferdsoppgavene går f eks ut på at dyrene utforsker en ukjent, åpen boks, for å se hvor "uredde" de er, eller at det på en skjerm over boksen vises en sirkel som raskt blir mindre, for å simulere et rovdyr som kommer ovenfra; dyrene kan da flykte til et lite kammer eller bli stående helt stille.
Vi ønsker å benytte nylig utviklede mus med genetiske modifikasjoner som bla a gjør at vi kan slå av et av genene som er viktigst for utvikling av PNN eller merke nerveceller som er aktive under en læringsoppgave. I tillegg ønsker vi å bruke rotter som er bedre egnet i enkelte av oppgavene. Totalt søker vi om å bruke 700 mus, fordelt over seks ulike genetiske linjer, og 200 rotter, fordelt på to ulike genetiske linjer. Selv om mye av kunnskapen om hvordan nerveceller fungerer kommer fra forsøk i cellekultur og andre in vitro-systemer kan ikke disse metodene gi svar på hvordan hjernen fungerer i det våkne oppmerksomme dyret, og hvordan ulike hjerneområder kommuniserer med hverandre. Vi gjør derfor alle målingene i våkne dyr som utforsker en boks eller et kammer, eller løper på en løpeball. Forsøkene er tidskrevende og vi jobber derfor med samme dyr flere timer daglig, med tett oppfølging og mye tilvenning og trening før forsøkene. Fordi vi følger de samme dyrene over tid kan vi sammenligne responsene innad og bruker derfor betraktelig færre dyr enn om man er avhengig av å sammenligne på tvers av flere dyr. Som en del av senteret Cinpla samarbeider vi tett med forskere som bruker matematiske modeller for å simulere hjerneaktivitet, som på sikt vil redusere bruken av forsøksdyr betraktelig. Studiene vil ha stor betydning for vår forståelse av hjerneplastisitet og hjernefunksjon.