Forsøksdyr: Betydningen av ER-stress for utvikling av bukspyttkjertelkreft


Godkjenningsdato 24.08.2020

Godkjenningsperiode 01.10.2020-31.12.2023

1 Formål.
Kreft i bukspyttkjertelens er en relativt vanlig og svært dødelig kreftform. Det har ikke vært noen markerte fremskritt i behandlingen av denne krefttypen de siste tiårene, og det er dermed et stort behov for kunnskap som bedrer forebygging, diagnostikk og terapi. I nesten alle tilfeller av bukspyttkjertelkreft ser man mutasjoner i genet Kras. Dette genet står derfor sentralt i kreftutviklingen, men Kras-mutasjon er ikke alene tilstrekkelig for at kreftsykdom oppstår. Andre mutasjoner eller miljøpåvirkninger er nødvendig. Vår hypotese går ut på at en medvirkende faktor er ER-stress, det vil si overbelastning av cellenes system for proteinproduksjon i det endoplasmatiske retikulum (ER). En indikasjon på at en slik sammenheng finnes, er at pasienter med kreft i bukspyttkjertelen har en overrepresentasjon av mutasjoner som gir ER-stress. I dette forsøket vil vi teste effekten av ER-stress i en musemodell (KC-mus) som er disponert for utvikling av kreft i bukspyttkjertelen når dyrene blir gamle. Vil vi krysse KC-mus med to musestammer som er utsatt for ER-stress i sitt bukspyttkjertelvev ved at de uttrykker bestemte varianter av fordøyelsesenzymet karboksylesterlipase (CEL). Hver for seg utvikler ikke disse musestammene kreft i ung alder, men hvis hypotesen er korrekt, vil KC-mus med ER-stress bli syke før de er et halvt år gamle.

2 Skadevirkninger.
Hvis ER-stress stimulerer dannelse av svulster i bukspyttkjertelen, vil noen av forsøksdyrene bli utsatt for belastning ved at de utvikler kreft i dette organet. Hvis hypotesen vår er feil, er det ingen skadevirkninger.

3 Forventet nytteverdi.
Forsøket vil gi grunnleggende kunnskap om hvordan kreft i bukspyttkjertelen utvikles. Dette er en relativt vanlig og meget alvorlig kreftsykdom. Kunnskap om hvordan svulstene oppstår, vil danne et nødvendig grunnlag for effektiv forebygging, bedre diagnostikk og virksom behandling av pasientene.

4 Antall dyr og art.
Det vil bli benyttet inntil 600 mus (96 dyr til selve forsøket; inntil 404 mus for å avle frem forsøksdyrene og opprettholde musestammene).

5 Hvordan etterleve 3R.
«Erstatning»: Utvikling av kreft i mennesker er en svært kompleks prosess hvor bare bruddstykker kan studeres i cellekulturer. Betingelsene for utvikling av kreft i bukspyttkjertelen kan heller ikke gjenskapes på en tilfredsstillende måte i lavere dyrearter pga. vesentlige forskjeller i anatomi, immunsystem, mikromiljø, proteinuttrykk og metabolisme. Mus er derfor generelt et uvurderlig modellsystem i studier av kreft. KCmusen representerer et stort gjennombrudd for eksperimentelle studier av kreft i bukspyttkjertelen da denne modellen i samvirke med andre mutasjoner eller miljøpåvirkninger utvikler en kreftsykdom svært lik den man ser hos mennesket.
«Reduksjon»: Vi vil tilstrebe en effektiv avl og god planlegging vedrørende bruken av avkom slik at vi benytter et minimum av avlsdyr. Samtidig vil vi sikre at vi bruker tilstrekkelig med dyr til at konklusjonene fra forsøket har vitenskapelig holdbarhet og derfor ikke trenger å gjentas.
«Raffinering»: Forskningsgruppen besitter som helhet stor erfaring med musemodeller for human sykdom, inkludert spisskompetanse på kreftstudier. Dette sikrer kvaliteten i det forskningsarbeidet som skal gjøres. Samtidig benyttes genetiske modeller for kreftutvikling og ER-stress, noe som gjør at man unngår bruk av skadelige og ubehagelige agens som kjemikalier eller stråling.