Forsøksdyr: Neurotensin and cooling after birth (copy)


Godkjenningsdato 16.09.2020

Godkjenningsperiode 17.09.2020-17.09.2024

The purpose of this study is to test out if mitockondrekomplex 1 (C-I) activity can be used as an indirect measurement for brain damage after perinatal asphyxia and resuscitation.
The study of the recovery of C-I activity might also contribute to the assessment of the degree of brain damage and signs of recovery.

Vi vil bruke vår veletablerte spedgris-modell for å høste mer kunnskap rundt perinatal asfyksi for å identifisere mekanismer som ytterligere kan belyse hva som skjer med nyfødte barn etter å ha blitt utsatt for perinatal asphyksi.

Kunnskapen om skade- og sykdomsmekanismer skal brukes til å finne måter en kan bedre prognosen til disse barna.
Kunnskapen vi ønsker å erverve er spesielt viktig dersom mitokondriekompleks I aktivitet viser seg å kunne prediktere forløpet til nyfødte barn som har gjennomgått asfyksi, men som ikke oppfyller kriteriene for å motta terapeutisk hypotermi.
Vi ønsker å undersøke om hjernens mitokondriekompleks 1 aktivitet kan benyttes som mål på risiko for død og alvorlig funksjonsnedsettelse hos nyfødte barn etter perinatal asfyksi.

Videre kan måling av hjernens mitokondriekomplex 1 vise grad av bioenergetisk dysfunkjon etter asfyksi og vi kan knytte målingene til en tidsakse i forhold til hvor lang tid som er gått fra start hypoksi, start resuscitering, tidspunkt for ROSC og tidspunkt for når prøvene ble tatt.

Forsøkserien er godt igangkjørt og vil kunne gi verdifull kunnskap om hva slag gjenopplivingstiltak som er best for barnet f.eks.å ventilere med 21 eller 100% for å oppnå ROSC.

Undersøke om hjernens mitokondriekompleks 1 aktivitet kan benyttes som mål på risiko for død og alvorlig funksjonsnedsettelse hos nyfødte barn etter perinatal asfyksi.

Spedgrisene det nå søkes om vil ikke eksponeres for Neurotensin eller bli behandlet med Hypotermi. Den delen av studien ansees som avsluttet og Pediatrisk Forskningsinstitutt er igang med et bredt undersøkelsespanel for å kartlegge best mulig effekten av neurotensin-indusert hypotermi etter alvorlig hypoksi.

Våre endringer går nå på å studerere mitokondriekompleks-1 aktivitet etter hypoksi og gjenoppliving og vi søker som nevnt ovenfor om 28 spedgris til denne tilleggs-studien. innenfor FOTS 25030 som er godkjent fram til 17.09.24.

Nevrotensin som kan indusere medikamentell hypotermi vil ikke bli brukt i denne tilleggs-studien og spedgrisene vil på annet vis heller ikke bli utsatt for hypotermi.

Nedenfor vises forsøkssammendraget for Neurotensin-studien:
Neurotensin can induce hypothermia in newborn piglets.
Experiments in rodents have demonstrated the potential therapeutic effect of pharmacologically induced hypothermia. Neurotensin is an endogenous neuropeptide with multifunctional biological activities and with high therapeutic potential. It can induce hypothermia and coupled to a peptid-vector it is able to cross the blood-brain barrier(BBB). In rodent experiments intravenous administration of vectorised Neurotensin can reduce brain and body temperature and attenuate brain damage and recent studies performed in rats have shown that a continuous infusion with Neurotensin was able to keep the body temperature within a narrow, controlled range.

Perinatal asphyxia is a major cause of acute mortality and chronic neurologic morbidity. It is important to meet the newborns need for resuscitation in the best possible way and to search for intervention therapies that can improve prognosis and lower mortality.
Hypoxic ischemic encephalopathy(HIE) is a major cause of newborn death and long term complications. Therapeutic hypothermia is the only established neuroprotective treatment. Conventional methods of physical cooling need special equipment and take place in specialized intensive care units. In addition, general anesthesia is usually required to mitigate the negative effects of shivering during physical cooling. Pharmacologically induced hypothermia may thereby have a considerable therapeutic potential.
Part one and two of this study was conducted in 2015 and 2017(Project No.7678, 8288 and 13638). We explored the effect of Neurotensine in anaesthetized newborn piglets with or without preceding hypoxia and got promising results. We now want to test out the effect of continuous infusions with Neurotensin starting two hours after end hypoxia and throughout the experiment.
II. The planned experiments are classified as terminal; they will be given a lethal dose of Pentobarbital at the end of the experiment.
During the experiment, the piglet will be cared for with thoughtfulness throughout the experiment. Wrapped in a warm towel a veneflon is placed in a superficial ear vein and the anesthetics are given. Then intubation, mechanical ventilation and placement of arterial and central venous catheters. The piglet stays under full anesthesia and analgesia throughout the experiment.
III. We expect important and relevant results useful for newborn asphyxiated babies as well as all other clinical conditions that may profit from hypothermia.
IV. We will use 48 newborn piglets 12-36hrs of age and in good clinical condition. In case we need to exclude animals, we apply for aditional 12 piglets = total number 60.
V. Replacement: Despite other animal models, there are no other relevant models to study therapeutic interventions after perinatal hypoxia and reoxygenation. Our collaborating group in Marseille has conducted studies in rodents and wanted to proceed to a big animal model like the piglet model due to the anatomical, immunological and brain maturation similarities.
Reduction: We always make calculations concerning probability of significant findings to include as few animals as possible.
Refinement: Our animal model has been used for over three decades and has been continuously improved and refined. Our mortality rate is therefore very low.