Forsøksdyr: Preklinisk evaluering av farmakokinetikk for nye antifibrotiske legemidler


Godkjenningsdato 18.09.2018

I. Forsøkets formål: Preklinisk evaluering av halveringstiden og dosering nødvendig for å raskt oppnå steady-state for nye eksperimentelle legemidler til behandling av fibrotiske sykdommer. Det fins mange forskjellige fibrotiske sykdommer, f.eks. kronisk idiopatisk lungefibrose og kronisk nyrefibrose. Generelt er nåværende behandlinger utilstrekkelige og det er et stort behov for nye medisiner. Denne søknaden gjelder evalueringen av farmakokinetikken til nye legemidler, Y, for behandlingen av fibrotiske sykdommer.
II. Forventede skadevirkninger på dyrene: Følgende prosedyrer omfattes av denne søknaden: intraperitoneal administrasjon, intravenøs administrasjon og repeterte blodprøver fra v. saphena og eventuelt den laterale halevenen. Ingen av prosedyrene er forventet å medføre betydelig smerte eller lidelse for dyrene. Ubehag på nivå av blodprøvetakning og legemiddeladministrasjon hos mennesker.
Legemidlene som skal evalueres er ikke forventet å ha effekter i friske dyr.
III. Forventet vitenskapelige eller samfunnsmessig nytteverdi:
Molekylene vi skal evaluere representerer et helt nytt prinsipp for behandlingen av fibrotiske sykdommer. På bakgrunn av over 10 års forskning på en sentral faktor, X, i utviklingen fibrotiske sykdommer har vi utviklet en ny gruppe legemidler, Y, som in vitro har egenskaper som gir grunn til å gå videre til en in vivo evaluering av det terapeutiske potensialet for Y. Resultatene av forsøkene har samfunnsmessig verdi som grunnlag for videre utvikling av nye legemidler mot fibrotiske sykdommer. Forsøkene omfattet i denne søknaden er en del av et samarbeid med technology-transfer office (TTO) ved OUS/UiO.

Undersøkelse av biotilgjengelighet og halveringstiden ved intraperitoneal administrasjon er nødvendig for bestemmelse av dose ved senere effekt-studier (FOTS søknad 17239).
Undersøkelse av farmakokinetikk ved intravenøs adminsitrasjon er nødvendig for presis bestemmelse av tidlig eliminasjon. Dette er kun aktuelt for de mest lovende legemiddelkandidatene.

Ny informasjon om aktuelle strategi for å behandle fibrotiske sykdommmer har også vitenskapelig interesse i seg selv.

IV. Antall dyr og dyreart: 192 mus + 24 mus = 216 mus
Hvordan kravene til 3R skal etterleves: Det fins ingen alternativer til in vivo farmakokinetikk. Vi vil først utføre forsøk med intraperitoneal administrasjon (som skal benyttes i effektstudiene (FOTS søknad 17239). Mer presis farmakokinetikk med intravenøs adminstrasjon vil kun utføres med de legemiddelkandidatene som er mest lovende basert på resultatene fra forsøkene med intraperitoneal adminstrasjon. På den måten reduseres antall dyr. Vi vil benytte oss av seriell mikro-prøvetakning («serial microsampling») som også reduserer antall dyr. Vi vil benytte en optimalisert metode for blodprøvetakning fra v. saphena (Ref. 1), som også reduserer antall dyr og lidelsen for hvert dyr. I de tilfeller der bruk av v. saphena er problematisk vil vi benytte den laterale halevenen som prøvetakningssted.
Personene som skal stå for den praktiske håndteringen av dyrene har lang erfaring i dyreforsøk.