Forsøksdyr: Studier av epileptogenese - nye terapeutiske mål mot epilepsy


Godkjenningsdato 23.01.2018

Epilepsi er en av de vanligste hjernesykdommer med en forekomst i befolkningen på rundt 1%. Målt i antall tapte leveår er epilepsi den mest alvorlige hjernesykdommen da ofte unge mennesker rammes og fordi sykdommen er kronisk. Nærmest halvparten av pasientene lider av mange og til dels kraftige anfall til tross for at det i dag finnes over 30 medikamenter mot epilepsi. En av årsakene er at forskning og behandling alltid har dreid seg om å dempe anfall. Derimot har de underliggende mekanismene, kalt "epileptogenese", så langt blitt lite utforsket. Hva som gjør at en frisk hjerne utvikler epilepsi, eller hvorfor epilepsi ofte forverres med tiden er fortsatt lite forstått. Økt forståelse av nettopp disse mekanismene vil kunne føre til helt nye behandlingsstrategier. Istedenfor å kun dempe anfall vil man ha muligheten til å anvende målrettet behandling og således bremse utvikling og forverring av epilepsi på et tidlig stadium. Ved hjelp av allerede tidligere etablerte metoder skal mus musculus (n=400, mannlig kjønn) brukes for å studere 2 aktuelle mekanismer som er avgjørende for epileptogenese:
1. Utvikling og forverring av arrvev i hjernen (gliose), og endringer av nevronale nettverk: Man antar at arrvev (i bestemte epilepsiformer, bl.a. temporallapps epilepsi) er med på å drive og/eller forverre epilepsi. Hjernens arrvevet består i hovedsak av gliaceller. Videre utforskning av gliacellenes rolle ved epileptogenese er av høy viktighet. I takt med dannelse av arrvev kan nevronale nettverk endres, noe som igjen kan forverre epilepsi.
2. Epigenetiske endringer: Epileptogenese antas å ha utspring i inflammatoriske prosesser som initieres i forbindelse med epileptiske anfall. Inflammatoriske prosesser igjen kan føre til endringer i genekspresjon, samtidig som endringer i genekspresjon kan fremkalle inflammasjon. Endringer i genekspresjon er først og fremst basert på epigenetiske prosesser, dvs. egenskaper som ikke skyldes endringer i selve DNA-koden, men som skyldes avlesning og bruk av genetisk kode i celler. Økt kunnskap om epigenetiske prosesser som ledd i epileptogenese vil kunne føre til avduking av mekanismer som driver epilepsi, og vil i neste konsekvens kunne føre til forebyggende terapi.
Dette prosjektet tar ikke i bruk nye modeller eller rutiner, men er en videreføring av FOTS 5760, som utløper 12.11.2017. Vi bruker den samme epilepsimodellen med intrakortikal injeksjon av kainat, samt MR undersøkelser i anesteserte mus. Endring i forhold til FOTS 5760 er kun at noe hjernevev vinnes post morten til epigentikk studiene. Kravene om erstatning, reduksjon og forbedring skal til en hver tid etterleves. Spesielt muliggjør våre MR studier at epileptogenese kan observeres over tid i samme mus, istedenfor å avlive flere mus på forskjellige tidspunkter for mikroskopi. Vi vil også kombinere våre studier med bruk av humant vev som "kontroll" og erstatning og strykning av våre resultater og dermed redusere bruk av dyr. Dyrene vil alltid bli godt tatt vare på, og tiltak for å minimalisere smerter vil til en hver tid prioriteres. Alle kirurgiske prosedyrer og MR vil bli gjennomført under adekvat anestesi og analgesi.